Będąc kardynałem miał kochankę Vannozza de Catanei, która urodziła mu czwórkę z jego siedmiorga dzieci. Dwoje z nich szczególnie zapisało się na kartach historii, był to syn Cesare urodzony w 1475 oraz córka Lukrecja urodzona w 1480 roku. Po objęciu Tronu Piotrowego porzucił Vanozzę i znalazł sobie nowy obiekt uczuć, młodą Guilia Farenese, matkę jego kolejnych dzieci. Innych kobiet, z którymi miał potomstwo, historia nie zachowała w pamięci.

Gdy zmarł papież Innocenty VIII nastąpiła polityczna walka o pontyfikat. O władzę walczyły dwa stronnictwa: z Neapolu i z Mediolanu. Protegowani tych stronnictw budowali wokół siebie koterię, która mogłaby im pomóc wygrać. Walka była bardzo zrównoważona i ciężko było jednoznacznie wskazać kandydata. Po trzecim głosowaniu nastąpiła polaryzacja głosów wokół dwóch kandydatów Carafy i Michiela popieranych odpowiednio przez stronnictwo z Mediolanu i z Neapolu. Każdy z nich otrzymał po 10 głosów oraz niewielkie szanse, aby przeciągnąć kandydatów opozycyjnej frakcji na swoją stronę. Wtedy do gry przystąpił Rodrigo Borgia. Zamiast gromadzić popleczników, zaproponował elektorom, w zamian za głosy, wynagrodzenie i wysokie stanowiska w Watykanie. Jednym z sześciu głosów, których nie udało się kupić był głos Giuliano della Rovere, który był i został już do końca wrogiem Borgii. Jednak mimo tego udało mu się uzbierać wymagana ilość głosów i wyjść na prowadzenie w walce o papiestwo.

Podczas ceremonii konsekracji na papieża Aleksandra VI, Rodrigo czekało jeszcze specyficzne badanie będące wynikiem skandalicznego mitu o „Papieżycy Joannie”. Była to legendarna postać kobieca, która rzekomo została papieżem w 855 pod imieniem Jan VII.

W związku z tym mitem do XVI wieku każdy nowo wybrany papież podobno musiał przechodzić badanie płci, siadając na sella stercoraria (dosł. "gnojne krzesło"), które w siedzeniu miało otwór i prawdopodobnie służyło wcześniej jako toaleta. Przeprowadzający badanie ogłaszał: Mas nobis nominus est – Nasz kandydat jest mężczyzną.

Po wstąpieniu na papieski tron wprowadził drastyczne ograniczenia w wydatkach i w przeciwieństwie do swoich poprzedników nie czerpał garściami z papieskiego skarbca, co było wielkim zaskoczeniem dla wszystkich.

Zaczął prowadzić proste życie, ograniczył dzienne wydatki do 20-30 dukatów. Obiad papieża mógł się składać tylko z jednego dania. Na stole Aleksandra najczęściej gościły ryby (głównie sardynki), chleb, ser, owoce i cierpkie czerwone wino. Oszczędność ta sprawiła, że kardynałowie unikali zaproszeń do jego stołu.

Po silnym początku pontyfikatu, reformy Kurii i ożywieniu symonii – oczywiście wszystko przy pomocy tych od których kupił papiestwo - Aleksander skoncentrował się na swoich podstawowych interesach. Były one podobne jak u Innocentego VIII - gromadzenie złota, otaczanie się kobietami oraz dbanie o interesy swojej rodziny. Jednakże jego poprzednik był przy Aleksandrze amatorem. Swego syna Cesare, w wieku lat 18 uczynił kardynałem, wraz z młodszym bratem obecnej kochanki papieskiej. Zorganizował trzy małżeństwa swojej córki Lukrecji, umiejętnie unieważnił pierwsze, a dzięki pomocy Cesare, uczynił ją wygodnie żyjącą wdową po drugim mężu. Lukrecja często pozostawała w Watykanie na stanowisku regenta pontyfikatu, kiedy Aleksander opuszczał Rzym.

Poprzez małżeństwa swoich dzieci tworzył silne sojusze. Na przykład związał swoją władzę z mediolańską frakcją poprzez ślub córki Lukrecji z Giovannim Sforza, który był bękartem Costanzo Sforza, kuzyna potężnego kardynała Ascanio Sforza. Umocnił swoją pozycję z królestwem Aragonii i Neapolu, poprzez zaślubienie swojego młodszego syna z Sanchą Aragońską, która później zdradzała męża i angażowała się w cudzołóstwo zarówno z Cesare jak i Giovanniemi, starszymi braćmi Jofre.

W 1493 Aleksander próbował ustalić granicę hiszpańskimi i portugalskimi sferami wpływów w Nowym Świecie, ale ten akt polityczny musiał zostać zmodyfikowany w 1494 roku, ponieważ w swojej pierwotnej formie, dekret sprzyjał jego rodzinnej Hiszpanii.

Jest on również sprawcą tortur i egzekucji w 1498, słynnego florenckiego kaznodziei Savonarola, który miał czelność wypowiadać się o papieskiej korupcji i wzywał do usunięcia Aleksandra.

W 1500 roku, zachowanie Aleksandra i Cesare, który miał na niego dominujący wpływ - stało się jeszcze bardziej szokujące. Wyuzdanie i morderstwa były na porządku dziennym, zarówno u ojca jak i syna.

Tuż po 11 rocznicy swojego wstąpienia na Tron Piotrowy, w sierpniu 1503 roku Aleksander zachorował. Choroba spadła na niego po uroczystej kolacji u jednego z kardynałów, Adriana Corneto, na której był Aleksander wraz z Cesare. Plotka mówiła, że Borgiowie zamierzali uczynić Corneto swoja kolejną ofiarą. I padli ofiarą swoich spisków. Rzeczywiście, Corneto myślał, że próbują go otruć, ale uratował się przez podmienienie kielicha, który Cesare przygotował dla niego. Niczego nie podejrzewający Alexander i Cesare pili swobodnie z tego kielicha. W ciągu kilku dni Cesare odzyskał zdrowie, ale jego ojciec chorował jeszcze kilka dni i zmarł w wieku 77 lat.

Burchard, wierny sługa i pamiętnikarz, zapisał w swoich notatkach, że po śmierci ojca, ludzie Cesare wdarli się do Watykanu i ograbili pałac ze wszystkich skarbów, które mogli unieść. Ten akt wandalizmu miał miejsce podczas gdy papież wciąż jeszcze trzymał się życia. Tak szybko, jak Aleksander zmarł, jego słudzy splądrowali jego sypialnię. Po śmierci Aleksandra, jego ciało przeniesiono do kaplicy, gdzie pozostawione bez opieki, gniło w wilgotnej, sierpniowej aurze.

Kiedy Burchard wrócił ze sługami aby przygotować ciało do ostatecznego pogrzebania, znalazł zwłoki Alexandra nadęte i odbarwione, ciało tak spuchnięte, że nie pasowało do przygotowanej trumny. Słudzy usunęli mitrę papieża i dosłownie wepchali jego zwłoki do trumny.

Więc umarł papież Aleksander, na wysokości chwały i dobrobytu ... Nie był nim, w pełnej mierze, przez wszystkie występki zarówno ciała i ducha ... Nie było w nim żadnej religii. Miał za nic sprawiedliwości, ponieważ w jego czasach Rzym był jaskinią złodziei i morderców. Nie spotkała go kara za grzechy w tym świecie, jego ostatnie dni były jednymi z najbogatszych. Jednym słowem, był bardziej zły i miał więcej szczęścia niż być może jakikolwiek inny papież przez wiele wieków wcześniej.

- Francesco Guicciardini (jak podano w Chamberlain)

Władzę jaką posiadał Aleksander można było docenić, gdy widziało się prawie całkowity upadek imperium Cesare już po śmierci ojca. Juliusz II, następca Aleksandra, był jednym z nielicznych kardynałów, których Aleksander nie był w stanie kupić w 1492 roku, i był zaciętym wrogiem Borgiów.